当SARS-CoV-2，即导致COVID-19疾病的病毒首次出现时，它是一个单一的变体。随着时间的推移，新冠病毒不断进化，出现了新的变体，包括Alpha、Beta、Delta、Gamma和Omicron。不幸的是，研究人员发现，疫苗和治疗方法有时对这些变体中的一些变体远没有那么有效。

但是为什么呢？在一项新研究中，科学家们调查了已获批准的抗体疗法为何不能中和最近令人担忧的COVID-19变体，如Omicron及其亚变体的物理基础。

2022年6月7日发表在《生物化学》杂志上的新研究是第一个探索SARS-CoV-2变体进化过程中多个突变的影响。这些发现可以帮助科学家更好地理解当前和新变体的特性。这些结果还可以用来更好地指导疫苗和治疗方法的开发，以应对变体所带来的威胁。

论文的通讯作者、位于科罗拉多大学安舒茨医学校区的科罗拉多大学斯卡格斯药学院制药科学系教授Krishna Mallela博士说：“早期的研究，包括我们的研究，都集中在解释单一变异的影响，而不是变异共同进化的机制。”

他补充说：“我们的研究有助于通过平衡积极和消极的选择压力来解释趋同进化的概念。”

这篇由马勒拉实验室的Vaibhav Upadhyay、Casey Patrick和Alexandra Lucas共同撰写的新论文被刊登在该杂志的封面。这篇论文提供了已获批准的抗体疗法在中和最近令人关注的变体（如Omicron及其亚变体）方面不起作用的物理基础。

Mallela说：“了解抗体逃逸的机制和刺突蛋白的突变位置将有助于开发新的抗体疗法，通过针对具有最小突变的表位或开发针对多个表位的广泛中和抗体来对抗新的变体。”

该研究发现，某些突变在新出现的变体中反复出现，显示出趋同的进化。其中一种进化发生在刺突蛋白的受体结合域（RBD）中的三个氨基酸位置K417、E484和N501。在GISAID数据库中包含这三个突变中的任何一个的430万个变异序列中，有近一半的突变都是同时发生的。尽管单个突变既有有益的影响，也有有害/不利的影响，但当它们一起出现时，有害/不利的影响会被抵消，从而导致对突变的共同选择得到改善。

研究人员通过划定突变对血管紧张素转换酶2受体的结合、对中和抗体的免疫逃逸、蛋白质稳定性和表达的单独和集体影响，研究了这三个突变的趋同进化的物理机制。

他们发现这三种RBD突变发挥着非常不同的具体作用，有助于提高病毒的生存能力，并为它们的正向选择提供了依据，尽管个别突变具有有害影响，使它们容易受到负向选择。与野生型相比，K417T能躲过1类抗体，并提高了稳定性和表达量；然而，它与ACE2受体的结合减少。E484K能逃过2类抗体；然而，它的受体结合力、稳定性和表达量都有所下降。N501Y增加受体结合；然而，它的稳定性和表达量下降。当这些突变同时出现时，由于补偿作用的存在，有害的影响被减轻了。三重突变体K417T/E484K/N501Y增加了ACE2受体的结合，逃避了1类和2类抗体，并且具有与野生型相似的稳定性和表达。

作者总结说，这些突变的集体效应对病毒的适应性要比单个突变有利得多，而且多个突变的存在改善了单个突变的选择。

Mallela总结说：“随着SARS-CoV-2从Alpha到Omicron的进化，越来越多的突变正在积累。我们希望通过提供了解这些突变的作用的研究，我们可以帮助进一步推动研究和新疗法的开发，以更好地对抗新的变体。”

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