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根据威尔康奈尔医学院的研究人员最近的一项研究，一种为DNA复制做准备的蛋白质也能使复制过程受到控制，从而解决了生物学中一个长期存在的谜团。这项研究最近发表在《分子细胞》杂志上。

人类和所有其他高等生物的细胞采用了一个复杂的检查点和许可蛋白系统，以保证其基因组在分裂前的准确复制。在准备细胞分裂时，许可蛋白与DNA中的特定位置结合，将它们标记为复制起源。按照目前的理解，细胞周期的DNA合成阶段只在这些指定的地点启动复制，而且只启动一次。

不过，该模型缺少一个关键点。高级作者、威尔康奈尔医学院细胞和发育生物学约瑟夫-欣西教授托比亚斯-迈耶博士说："允许这种许可发生的同一因素只有在这些复制起源启动后才会被降解。原则上，细胞可以将这些许可机器加载到已经复制的DNA上，因此得到的不是两个副本，而是该段DNA的三个或四个副本，而这些细胞将有望失去基因组的完整性并死亡或变成癌症。"

弄清楚细胞如何避免这种命运一直是很棘手的。第一作者Nalin Ratnayeke说："我们需要研究细胞周期的DNA合成阶段的最初几分钟的事件，所以这是一个非常短暂的时期，"他是一名研究生，在斯坦福大学和威尔康奈尔医学院Meyer博士的实验室从事这个项目。该实验室于2020年迁至威尔康奈尔医学院。为了解决这个困难的实验问题，Ratnayeke使用计算机辅助显微镜同时监测数以千计的生长细胞，捕捉正在复制的细胞并分析其许可和复制因子的活动。

这项工作显示，一个著名的许可因子，CDT1，不仅许可一段DNA成为复制原点，而且还充当DNA复制的制动器，阻止一种叫做CMG螺旋酶的重要复制酶发挥作用。为了开始合成DNA，细胞的酶必须首先分解CDT1。Ratnayeke表示："之前认为的协调这种从细胞周期的许可阶段向细胞周期的发射阶段过渡的机制取决于抑制许可因子，而我们新发现的机制实际上是相反的......许可因子CDT1本身正在阻止DNA合成的进展。"

为了证实他们的结果，科学家们与英国剑桥医学研究委员会的同事合作，他们发现抑制机制可以在一个简化的系统中重现，该系统在试管中用纯化的成分再现整个DNA合成过程。Meyer博士说："这使我们能够重组DNA合成的所有组件，并证明CMG螺旋酶被CDT1直接抑制。"他也是威尔康奈尔医学院的生物化学教授和桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心的成员。

因为复制许可的失败可以杀死细胞或使其发生癌变，该结果提供了对细胞健康和疾病的新理解。"Ratnayeke说："未来的工作是从机理上确定Cdt1的抑制是怎么回事，这将使人们更深入地了解CMG螺旋酶如何发挥作用的生物物理学，并将确定这一复合体的特定区域，可以使用药物作为目标。

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