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你有没有想过，药物是如何到达它们的目标并在我们体内发挥其功能的？把药物分子或配体想象成一条信息，而细胞膜受体则是收件箱。G蛋白偶联受体（GPCR）就是这样一种负责传递分子信号的受体。科学家们发现了一种从细胞内部激活 G 蛋白偶联受体的新方法，这一突破有助于开发无副作用的药物。

有趣的是，大约三分之一的现有药物都是通过控制这种蛋白质的活化来发挥作用的。日本研究人员现在揭示了一种通过引发受体细胞内区域形状变化来激活 GPCR 的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更小甚至没有副作用的药物。

如果说细胞膜就像奥利奥饼干夹心饼干，那么 GPCR 就像一条蛇，有七段在饼干夹心饼干表面穿来穿去。细胞外环是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，会引发形状变化，激活 G 蛋白和连接在受体细胞内侧的 ß-arrestin 蛋白。就像分子中继一样，信息向下游传递并影响身体的各种过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉，即对光、嗅觉和味觉信息的感觉。

如果作用于 GPCR 的药物激活了多种信号通路，而不是特定的目标通路，就会产生不良副作用。因此，药物研发的重点在于激活细胞内的特定分子信号通路。从细胞内而不是细胞外激活 GPCR 可能是实现特异性的一种方法。但到目前为止，还没有证据表明，只有细胞内侧的 GPCR 可被直接激活，而无需细胞外侧的启动。

以东京大学教授 Osamu Nureki 及其实验室为首的研究小组发现了一种与骨代谢相关的 GPCR，即人类甲状旁腺激素 1 型受体（PTH1R）的新的受体激活模式，而无需从细胞外侧进行信号转导。

这项研究的作者、博士生小林一弘（Kazuhiro Kobayashi）说："了解分子机制将使我们能够设计出最佳药物。这种药物"有望治疗骨质疏松症"。"

小林从大学本科开始就一直从事动物模型骨形成方面的研究。他说："针对 PTH1R 的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，而且目前还没有更好的替代品。这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。"

为了通过结构了解功能，他们使用冷冻电子显微镜揭示了与信息分子结合的 PTH1R 和 G 蛋白的三维结构。研究小组合成了一种名为 PCO371 的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与 G 蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371 进入细胞后会激活受体。

与 PCO371 结合的 PTH1R 结构可以直接稳定地调节 PTH1R 的胞内侧。而且，由于 PCO371 只激活 G 蛋白而不是ß-arrestin，因此不会产生副作用。它的这种特异性结合和受体激活模式使其成为目前缺乏口服药物配体的 B1 类 GPCR（如 PTH1R）潜在小分子药物的合适候选者。这类药物可作用于特定的分子通路，从而减少不良反应，减轻患者负担。

这项研究的发现将有助于"开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药"。

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